糖尿病的正确认知与营养食疗法(3)
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六、糖尿病人的病态症状
(叁)、糖尿病人与高血压
高血压(hypertension)是一种动脉持续性收缩，致使动脉压力上升的毛病。可能发生的始因有肾上腺皮质疾病、肾上腺髓质疾病、肾动脉狭窄、主动脉狭窄、肾脏病、严重红血球过多等。
1.血管疾病并发症
糖尿病患者若能控制血糖在正常 围，糖尿病不致威胁到患者生命，但因其副作用，往往造成诸多并发症，而并发症为害者多。数十年前糖尿病人大多是年纪较大者，因其生理代谢衰退，脂肪代谢更是发生异常。但现在糖尿病患者年龄层下降，除与前述老化有关者外，系因脂质代谢发生异常，此与胰岛素不敏感性或抗拒胰岛素性有关。非胰岛素依赖型糖尿病和动脉粥状硬化症，均可归属与老化、胰岛素不敏感有关，即所谓退化性疾病。
2.并发高血压症
前述糖尿病是相当错综复杂的全身代谢疾病，最终是影响全身大小血管，而高血压虽然以血管内压力增高为临床症状之表现，但也是会影响全身血管的疾病，这两种长期慢性(糖尿病与高血压)的人类杀手，经常同时出现在同一病患身上，所以临床上糖尿病科的医师也经常要处理病患的高血压问题。 依据统计，糖尿病患得到高血压的机会是一般人的2倍，假设一般中老年人口中得高血压的比例有15至20%，而糖尿病人中就有近四成患有高血压症。如果以年龄来看，65岁以上糖尿病患中更几乎有一半同时罹患有高血压，反过来看，高血压病患中，得糖尿病的机会也是一般人的2倍，所以说糖尿病和高血压是难兄难弟，如影随形，此说一点也不为过。
糖尿病患易得高血压的原因固然是因年龄老化，但也与两者有类似的致病机制有关，就是说醣类(碳水化合物)代谢异常或胰岛素功能有缺陷，研究者发现高血压患者即使没有糖尿病，也有一半左右有胰岛素不敏感性。另外，糖尿病会影响到肾脏造成肾病变及蛋白尿，後者的毛病也几乎都有血压升高的现象。
糖尿病患同时合并有高血压时，对心脏血管的危害有加成作用，所以糖尿病患血压控制的标准要比一般人更严格才行。根据1997年的美国高血压治疗指引中，就将糖尿病与已有心血管疾病者同列为最严重、最需积极治疗的第叁级。换句话说，只要有糖尿病，不论是否已有心脏血管疾病就属第叁级，其控制标准就需要定在收缩压低於130毫米汞柱、舒张压低於85毫米汞柱，特别是糖尿病、肾病变已有尿蛋白每天超过1gm者，更要控制在收缩压低於125毫米汞柱、舒张压低於75毫米汞柱。1999年世界卫生组织及国际高血压学会亦有类似之标准。
(四)、糖尿病人与动脉糜状硬化
脑血管疾病与心血管疾病高居文明国家十大死因的前茅，而动脉硬化症(atherosclerosis)是其主要原因。动脉糜状硬化症主因是血浆中致发动脉糜状硬化因子(如LDL)量过多、白血球吞噬机转失调，致使内皮细胞受损，血管的中膜平滑肌细胞变性，导致中膜细胞肥大、纤维化、脂质沈淀与钙化， 甚至更进一步使血小板凝集、堆积，终使血栓形成与血栓溶解机转平衡失调，最终动脉糜状硬化形成。
因此，动脉糜状硬化症的形成，包含有血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、白血球、血小板等等为因。根据流行病学的调查动脉糜状硬化的危险因子，主要是高血压、高胆固醇血症及抽菸。次要的危险因子则为糖尿病变、严重肥胖、工作压力与个性等。对於动脉糜状硬化症的防治之道，主要是减少危险因子的存在、控制血中脂肪的浓度。食疗方面有用抗氧化营养素、钙离子拮抗剂等。
1.老化症的影响
老化的特徵是生命活力的逐渐衰退，老化时衍生着多种代谢功能丧失和调控机制失衡，其生理发生异常之过程，此状况会造成退化性疾病的发生。随着年龄增长，新陈代谢功能下降、内分泌系统失衡、免疫功能减弱，各器官累积的机械性耗损加剧与组成份流失，此种变异均可能以不同的速度和严重度呈现失衡的病态。
以基因学来说，认为老化是在细胞遗传讯息上已被设定的程式，避免遗传物质DNA长期累积错误修饰的手段，如氧化修饰与其他致癌物的加成修饰等，但其立论甚有争议。目前逐渐以「自由基-- free radical」学说来阐述老化的原因，认为老化衍生自由基的产生，导致对一些非酵素型生物分子的氧化。老年退化性疾病早期病因的形成过程和加剧阶段，亦证实确有自由基造成的不可逆损伤之现象。
而自由基会造成伤害，常因其产生的微环境中，含有多元不饱和脂肪酸(PUFA--Poly-Unsaturated-Fatty Acid)的脂质而扩大，此脂质即是低密度脂蛋白(LDL--Low Density Lipoprotein)。故探讨老化所衍生的脂质代谢异常，可从了解其异常的趋势和幅度，有助於说明某些退化性疾病形成的环节。
人与其他动物的外源性脂质须经肠道吸收，而自身合成者，则大部分在肝脏进行，进而在各脂肪组织的脂细胞内堆积。其他器官则大致只扮演了利用脂质和较小规模自行合成，以微调局部脂质供需的角色。
就人体的脂质新陈代谢而言，体内胆固醇由肝脏合成的比例，高於外源食物所供应者。叁酸甘油酯(TG--triglycerol)的脂肪酸，则大致倚赖食物来源，目前已知人类肝脏释出的极低密度脂蛋白(VLDL--Very Low Density Lipoprotein)中所含的叁酸甘油，占源自全合成者之量，可能不超过3%。故大部份是由食物中摄入者，当注意饮食为要。
2.老化导致脂质代谢失常
要能控制不良脂质的量，首先来了解脂肪代谢的情形，脂细胞的脂质代谢，大致可分为叁种主要途径。
(1) 脂质的合成(lipogenesis)
第一是脂质合成(lipogenesis)，主要是由葡萄糖代谢途径产生的甘油-3-磷酸(G-3-P，Glycerol-3-Phosphate)，依序加入叁个脂肪酸取代磷酸，而形成叁酸甘油，这一过程可受胰岛素所促进，此表现在胰岛素促进脂细胞的葡萄糖转化成葡萄糖的效率上，亦可促进糖分解作用和脂肪酸的合成。
故整体而言，胰岛素即促进脂细胞的脂质合成，这一途径的步骤很多，且其中涉及不少须耗用化学能(ATP--Adenosine Tri-Phosphate)和还原 (如NADPH)的步骤(如acetyl coenzyme A carboxylase, ACC和fatty acid synthase, FAS)。而葡萄糖分解成焦葡萄酸(pyruvic acid)时需菸硷酸、维生素B2来催化；焦葡萄酸与acetyl coenzyme A作用时，尚需维生素B1、B2与菸硷酸来催化；再进而合成脂肪酸时，亦需维生素B2、菸硷酸(niacin)、生物素(biotin)等营养素当辅 ，始能顺利进行其生化作用。
(2) 脂解作用(lipolysis)
脂细胞的第二种脂质代谢途径是脂解作用(lipolysis)，主要在分解脂质，可藉荷尔蒙敏感型脂解的作用，将叁酸甘油分解成甘油(Glycerol)和游离脂肪酸(FFA--Free Fatty Acid)，叁酸甘油是禁食和饥饿动物血中FFA的主要来源。胰岛素因能促进血中葡萄糖的利用，故可抑制脂解作用，当一个人隔夜空腹抽血检体中的FFA过高时，即可视为胰岛素抑制脂肪组织中，脂细胞脂解作用的功能发生问题。此与空腹抽血检体中的血糖过高等情，反映出胰岛素对促进血中葡萄糖清除效率不彰可相挥映。
体内解脂作用进行时，亦需要上述提到的营养素，如维生素B1、B2与菸硷酸等。若进入叁碳酸环(TCA cycle)产生能量时，则亦需要维生素B1、B2与菸硷酸。若要进行生化电子传递时，则需要泛酸(pantothenic acid)、维生素B2与菸硷酸等营养素。
(3) 再酯化(re-esterification)
第叁种脂质代谢的途径称为再酯化(re-esterification)，意即将循行於血液中的游离脂肪酸(FFA)引入脂细胞中，经转化成醯基辅 A(acyl coenzyme A)型态後，再与G-3-P结合形成叁酸甘油。脂细胞不利於将甘油转化成G-3-P，故脂细胞若大幅进行再酯化，则除了须有外源性的FFA，至少亦须有小幅度的糖解作用以提供G-3-P。而饱食後肝脏将极低密度脂蛋白，脂解成低密度脂蛋白分解释出而来的FFA，亦可供其所需。
再酯化作用亦须消耗细胞的能量，但远比脂质合成途径为低。以老化大白鼠及其脂细胞为模式之研究显示:老化导致脂质合成途径明显下降(约55%)，且胰岛素促进脂质合成的效率亦明显退化，故要降低血中不能顺利合成脂质的方法，只有少摄食脂质，如此，血中脂质含量就会较少。
对脂解作用而言，老年动物脂细胞的基础脂解作用虽大致仍维持正常，但胰岛素抑制脂解作用的效率则亦下降，所以老化亦导致胰岛素对脂细胞的脂解作用具有抗拒性。
再酯化作用受荷尔蒙的影响最小，也因而最不受老化所影响，这种老化影响脂细胞的叁种脂质代谢途径的程度不一，造成老化动物的脂细胞脂质代谢受外源食物中脂质的影响程度逐渐加重，从老化大白鼠的脂细胞脂肪酸分析显示，其组成大致反映出实验动物的脂细胞之脂肪酸受外源脂质之影响，此一趋势在人类的情况大致亦然，且可能更为明显。故人类老化後，脂细胞内多种与脂质代谢途径亦呈现不同幅度的退化，糖尿病人衍生的脂质代谢异常更加重其退化幅度，导致老年糖尿病患者受外源食物脂质的影响加剧，故慎选食物中脂质种类或降低脂质的摄食量，就显得非常重要。
3.糖尿病患者血管疾病
依动物实验、临床观察以及流行病学的研究，皆已确定血液胆固醇浓度愈高，心脏血管疾病的致病率与死亡率也就愈高。当高叁酸甘油脂血症(高TG)与低的高密度酯蛋白胆固醇血症(低HDL)同时出现时，心脏血管疾病之危险性才明显增加，且高叁酸甘油酯血症为高血压、高血糖和低的血清高密度脂蛋白等叁者，是引发冠状动脉硬化症之互动核心。
当兔子 食
1% Cholesterol 又 给糖尿病诱发剂Alloxan後，有糖尿病的兔子血中总胆固醇(Total cholesterol)、极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇、低密度脂蛋白(LDL) 胆固醇及高密度脂蛋白(HDL) 胆固醇会有明显增加。胰岛素不敏感性常发生於罹患糖尿病过程的初期阶段，也可能是非胰岛素依赖型糖尿病患者常衍生有动脉糜状硬化症原因之一。(1)胰岛素不敏感性与其血管疾病
胰岛素不敏感或称抗拒胰岛素 (insulin resistance)意即胰岛素的功能下降，不足以在正常甚或在血糖较高浓度下，发挥促进血糖代谢的效果，常可藉空腹血糖值还偏高、葡萄糖耐受性不良(glucose intolerance)、代偿性血中胰岛素浓度上升等等表现症状而获知。
前美国史丹福大学Reaven教授等人，指出胰岛素不敏感性患者会显示某些症候，除了有前述之血糖代谢异常外，亦有血脂代谢异常，其中最主要者有极低密度脂蛋白(VLDL)、叁酸甘油(TG)上升和高密度脂蛋白(HDL)下降。另方面，可能有游离脂肪酸(FFA)上升，此等现象显示的脂质代谢异常，可视为趋於糖尿病前阶段所衍生的脂质代谢异常的 兆。极低密度脂蛋白(VLDL)、叁酸甘油(TG)上升与高密度脂蛋白(HDL)值下降，是动脉糜状硬化的危险指标。
目前已知非依赖型糖尿病患者的高密度脂蛋白(HDL)值较低，大致是由於肝脏合成和释出高密度脂蛋白(HDL)的能力下降，合并有血中高密度脂蛋白(HDL)清除率略升高的不利影响。极低密度脂蛋白(VLDL)与叁酸甘油脂(TG)上升则相反地是肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)合成与释出量略多，和在血液循环期间清除率下降的净结果。由於极低密度脂蛋白(VLDL)与叁酸甘油脂(TG)所含的脂肪酸大部分是由脂细胞所释出，回至肝脏的游离脂肪酸(FFA)再合成的叁酸甘油(TG)而来。胰岛素不敏感性在脂细胞脂解作用的不利表现，一则导致极低密度脂蛋白(VLDL)与叁酸甘油脂(TG)上升且组成变异，亦间接影响了源自极低密度脂蛋白(VLDL)的低密度脂蛋白(LDL)特性。
(2)脂蛋白 (lipoprotein) 的结构
循行於人类血液中的低密度脂蛋白(LDL)是一群大小不一，直径约25nm的脂质与蛋白质复合物，每一个LDL粒子平均含有约800个磷脂(PL-Phospholipids)分子，1,500个酯化胆固醇分子，500个末酯化胆固醇分子，并含有一个脂蛋白元Apo-B 。每一个低密度脂蛋白(LDL)粒子亦含有6-12个α-生育酚(维生素E)，可做为抗氧化剂，以保护低密度脂蛋白(LDL)粒子中的多元不饱和脂酸(PUFA)免於过氧化作用发生。
新近的研究显示:胰岛素不敏感性患者，更易出现一些小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL --Small,dense-LDL)，小而密的低密度脂蛋白(Sd-LDL)是来自於较极低密度脂蛋白(VLDL)及叁酸甘油(TG)浓度偏高与极低密度脂蛋白(VLDL)至低密度脂蛋白(LDL)代谢效率变差下的产物，且是在带有较高血糖的血液循环环境下所产生的。也就是说糖尿病患者在血糖偏高的情形下，因脂蛋白的代谢不正常，更容易产生小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL)。
小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL )较易渗入血管壁下方，且有较易被氧化的特质，故有趋於发生动脉硬化的特徵。小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL )在血液中的半衰期可能较长，於循行过程中，可能已被醣化(glycation)，亦可能因较长期存在於高血糖环境下，可加速造成自由基产生的环境，故大量地耗掉体内α-生育酚(维生素E
抗氧化剂)。(3)高糖分与脂质的氧化
经学者研究：高血糖环境下显着地增加仓鼠体内的氧化损伤，而胰岛素的给予，能显着降低糖尿病仓鼠的脂质，及蛋白质氧化损伤程度，及低密度脂蛋白(LDL)的糖化程度。胆固醇添加会进一步的增加糖尿病仓鼠及正常仓鼠的氧化压力。这样的结果说明了高血糖及高血胆固醇浓度，两者均会促使脂质过氧化及蛋白质糖化的过程更加速的进行。若能抑制低密度脂蛋白(LDL)於血液中循行过程的促氧化环境，例如高血糖等，可减少低密度脂蛋白(LDL)的早期氧化，并减少实验动物动脉糜状硬化之形成。
综而言之，极低密度脂蛋白(VLDL)、叁酸甘油(TG)的浓度升高，与高密度脂蛋白(HDL)的值下降，显现出糖尿病病人会发生动脉硬化症。又加上极低密度脂蛋白(VLDL)转化成低密度脂蛋白(LDL)过程有变异，导致趋向易於发生动脉糜状硬化症特质的小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL)产生。此现象有可能是连贯胰岛素不敏感性到第二型糖尿病的过程，若糖尿病患者不能控制不良脂质摄食、不良脂蛋白的产生，且又欠缺某些抗氧化营养素(维生素C、E)，就有可能会造成动脉糜状硬化症的发生。
(4)糖尿病与脂质氧化
近来的研究指出，糖尿病病人的血液中，脂质过氧化物的含量较高，而脂质过氧化与蛋白质糖化可能是高血糖环境下，加速促成动脉糜状硬化形成的导因。某些水溶性抗氧化剂，可抑制糖化作用所促进的低密度脂蛋白(LDL)氧化，此水溶性抗氧化剂强度不亚於维生素C者，和一些含氢硫基的化合物，可具有抑制糖化作用所加速的低密度脂蛋白(LDL)氧化之效果。
(5)糖尿病人的脂蛋白与糖化
非胰岛素依赖型糖尿病患者，会提高糖化低密度脂蛋白的浓度，其程度和血糖的控制有直接相关。由於一些过去活体外(in vitro)的研究结果认为糖化低密度脂蛋白的代谢不正常，现在更经证实糖尿病患者导致冠状动脉疾病的可能机转，是提高糖化低密度脂蛋白的浓度所致。
经测糖尿病人空腹血浆糖浓度(FPG)、糖化血色素(% HgA1)和糖化低密度脂蛋白，结果显示非胰岛素依赖型糖尿病患者空腹血浆糖浓度明显比控制组高，糖化血色素，糖化低密度脂蛋白，且血浆糖浓度、糖化血色素、糖化低密度脂蛋白叁者之间，呈有意义的正相关性。
(五)、糖尿病与肾脏病
1.肾脏病动物模式
研究糖尿病与肾脏病的模式，是以大鼠尾静脉注射Streptozotocin (STZ 100mg/kg)後二个月，血糖增加约90%，其体重降低约20%，食量增加约73%，饮水量增加约162%，排尿量增加约 70%，肾脏/体重比增加约46%，尿中蛋白质含量约增加 4.2倍，尿中白蛋白/肌酸酐比值约增加4.4倍，这些就是糖尿病的标准症状。
前述高脂血症及动脉硬化是糖尿病人常见的现象，但高脂血症在实验动物模式中可导致肾丝球的硬化。而在已有肾脏病之动物中，更会受高脂血症影响而加速肾脏病之恶化。由於糖尿病患者肾病变的主要变化，是肾丝球的硬化现象，而此种肾丝球的硬化与动脉硬化在型态上很相似，因此糖尿病人的高脂血症与肾丝球的硬化现象可能有密切相关。
2. 低密度脂蛋白氧化与肾脏病
当低密度脂蛋白(LDL)随糖尿病病程而增加的同时，其影响肾丝球所产生之收缩性介质ET-1(Endothelin-1)会持续增加，但扩张性介质如PGE则降低，此与长期糖尿病肾丝球之硬化有密切相关。早期糖尿病肾病变之进行有所关连，氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)可能经由刺激肾脏间质细胞ET-1之基因表现，来影响慢性肾脏病变的进行。
3.肾脏病与肾排水
以2%(w/w)精胺酸(arginine)添加於注射STZ(Streptozotocin)大鼠之饮水中，未显着影响其体重、食量，但些微增加其排尿量及饮水量；饮水中添加2%甘胺酸(glycine)之注射STZ大鼠尿量显着较少，但饮水量则二者相当。此外，在肾脏功能方面，精胺酸略为增加肾脏/体重比 (增加约12.4%)，且此系由於肾脏中非水组成分之增加所致(肾脏乾重/体重比约增加27.3%)；精胺酸亦显着降低肾丝球过滤率，而甘胺酸则无此作用。然而，甘胺酸与精胺酸有相同增加肾脏非水组成分之情形，且有部分降低蛋白尿之效果。
4.肾脏病与一氧化氮(NO)
一氧化氮
(NO)是一种体内讯息传递因子，具有强力的血管舒张特性，并且在肾脏能自行合成。学者研究发现尿液中一氧化氮代谢产物的量，在糖尿病诱发後第二天中度高血糖组及重度高血糖组尿液中，一氧化氮代谢物就有明显增加的现象，并且在实验的四十二天期间均持续上升。其产量和血糖值(r=0.77)以及尿钠排泄量(r=0.59)呈现明显的正相关。於肾脏传讯者核糖核酸的测定方面，吾人发现於可诱发式一氧化氮合成酵素传讯者核糖核酸在肾脏各部位并无变动，但是构成式一氧化氮合成酵素传讯者核糖核酸则在外侧髓质以及肾乳头区域表现量有增加，但於皮质则无变化。
由以上的实验结果得知，高血糖会影响一氧化氮的合成，且一氧化氮可能和糖尿病早期的利钠、利尿作用有关联。而肾脏一氧化氮合成酵素有增加的区域在外侧髓质与肾乳头，且只有构成性一氧化氮合成酵素在糖尿病状态下被诱发。在糖尿病早期肾脏一氧化氮合成量的增加，与糖尿病早期肾病变的进行有关连。
(六)、糖尿病患容易染感细菌
前述糖尿病患者因不能利用β-胡萝卜素，只能直接补充维生素A，而维生素A是保护细胞被氧化，及细菌依附在细胞膜上，而俟机要发动侵袭疲劳或压力过大的人，故缺乏维生素A者易患感冒。
另糖尿病病人由於血糖上升，会影响到白血球的功能，使得对细菌的抵抗力变差，再加上糖尿病病人容易发生血管病变，会防碍血液供应，因此更容易导致感染，或感染时，病情较为严重。例如脚的皮肤容易细菌感染，而细菌感染时也容易出现败血症；肝脏也容易出现脓疡。流行性感冒时，也容易转成肺炎。这也是为何糖尿病病人，需要注射流行性感冒疫苗的原因。
研究糖尿病与免疫功能变化的模式，是以大鼠尾静脉注射
Streptozotocin (STZ 100mg/kg)後二个月，在T淋巴细胞功能方面，STZ注射显着降低宿主淋巴结重量(约降低45%之淋巴结/体重比)及淋巴结中单核球数目，(总单核球数降低约76%，单淋巴结之淋巴球数约降低44%)。而饮水中强化精胺酸，比未强化或以甘胺酸强化者有显着较高之淋巴结/体重比(高於一般饮水组约46%，且高於甘胺酸组约7.3%)，而在淋巴结单核球数目方面，精胺酸增加113%而甘胺酸仅增加23%，此外，精胺酸增加单位淋巴结重之单核球数目45%，而甘胺酸几乎无此作用。以促
T细胞分裂素 Concanavalin A(Con A)刺激大鼠之淋巴结细胞发现，STZ注射显着抑制T淋巴细胞之反应，而精胺酸提升此反应，并使此反应高於控制组之细胞。而甘胺酸组之反应与一般饮水组相似，无免疫促进之作用。以呈色反应(NBT)定量糖化之血液蛋白质，发现STZ注射後些微增加蛋白质糖化作用，但不论精胺酸或甘胺酸均不影响此定量数值。(待续)