糖尿病的正確認知與營養食療法(3)
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六、糖尿病人的病態症狀
(三)、糖尿病人與高血壓
高血壓(hypertension)是一種動脈持續性收縮，致使動脈壓力上升的毛病。可能發生的始因有腎上腺皮質疾病、腎上腺髓質疾病、腎動脈狹窄、主動脈狹窄、腎臟病、嚴重紅血球過多等。
1.血管疾病併發症
糖尿病患者若能控制血糖在正常範圍，糖尿病不致威脅到患者生命，但因其副作用，往往造成諸多併發症，而併發症為害者多。數十年前糖尿病人大多是年紀較大者，因其生理代謝衰退，脂肪代謝更是發生異常。但現在糖尿病患者年齡層下降，除與前述老化有關者外，係因脂質代謝發生異常，此與胰島素不敏感性或抗拒胰島素性有關。非胰島素依賴型糖尿病和動脈粥狀硬化症，均可歸屬與老化、胰島素不敏感有關，即所謂退化性疾病。
2.併發高血壓症
前述糖尿病是相當錯綜複雜的全身代謝疾病，最終是影響全身大小血管，而高血壓雖然以血管內壓力增高為臨床症狀之表現，但也是會影響全身血管的疾病，這兩種長期慢性(糖尿病與高血壓)的人類殺手，經常同時出現在同一病患身上，所以臨床上糖尿病科的醫師也經常要處理病患的高血壓問題。 依據統計，糖尿病患得到高血壓的機會是一般人的2倍，假設一般中老年人口中得高血壓的比例有15至20%，而糖尿病人中就有近四成患有高血壓症。如果以年齡來看，65歲以上糖尿病患中更幾乎有一半同時罹患有高血壓，反過來看，高血壓病患中，得糖尿病的機會也是一般人的2倍，所以說糖尿病和高血壓是難兄難弟，如影隨形，此說一點也不為過。
糖尿病患易得高血壓的原因固然是因年齡老化，但也與兩者有類似的致病機制有關，就是說醣類(碳水化合物)代謝異常或胰島素功能有缺陷，研究者發現高血壓患者即使沒有糖尿病，也有一半左右有胰島素不敏感性。另外，糖尿病會影響到腎臟造成腎病變及蛋白尿，後者的毛病也幾乎都有血壓升高的現象。
糖尿病患同時合併有高血壓時，對心臟血管的危害有加成作用，所以糖尿病患血壓控制的標準要比一般人更嚴格才行。根據1997年的美國高血壓治療指引中，就將糖尿病與已有心血管疾病者同列為最嚴重、最需積極治療的第三級。換句話說，只要有糖尿病，不論是否已有心臟血管疾病就屬第三級，其控制標準就需要定在收縮壓低於130毫米汞柱、舒張壓低於85毫米汞柱，特別是糖尿病、腎病變已有尿蛋白每天超過1gm者，更要控制在收縮壓低於125毫米汞柱、舒張壓低於75毫米汞柱。1999年世界衛生組織及國際高血壓學會亦有類似之標準。
(四)、糖尿病人與動脈糜狀硬化
腦血管疾病與心血管疾病高居文明國家十大死因的前茅，而動脈硬化症(atherosclerosis)是其主要原因。動脈糜狀硬化症主因是血漿中致發動脈糜狀硬化因子(如LDL)量過多、白血球吞噬機轉失調，致使內皮細胞受損，血管的中膜平滑肌細胞變性，導致中膜細胞肥大、纖維化、脂質沈澱與鈣化， 甚至更進一步使血小板凝集、堆積，終使血栓形成與血栓溶解機轉平衡失調，最終動脈糜狀硬化形成。
因此，動脈糜狀硬化症的形成，包含有血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、白血球、血小板等等為因。根據流行病學的調查動脈糜狀硬化的危險因子，主要是高血壓、高膽固醇血症及抽菸。次要的危險因子則為糖尿病變、嚴重肥胖、工作壓力與個性等。對於動脈糜狀硬化症的防治之道，主要是減少危險因子的存在、控制血中脂肪的濃度。食療方面有用抗氧化營養素、鈣離子拮抗劑等。
1.老化症的影響
老化的特徵是生命活力的逐漸衰退，老化時衍生著多種代謝功能喪失和調控機制失衡，其生理發生異常之過程，此狀況會造成退化性疾病的發生。隨著年齡增長，新陳代謝功能下降、內分泌系統失衡、免疫功能減弱，各器官累積的機械性耗損加劇與組成份流失，此種變異均可能以不同的速度和嚴重度呈現失衡的病態。
以基因學來說，認為老化是在細胞遺傳訊息上已被設定的程式，避免遺傳物質DNA長期累積錯誤修飾的手段，如氧化修飾與其他致癌物的加成修飾等，但其立論甚有爭議。目前逐漸以「自由基-- free radical」學說來闡述老化的原因，認為老化衍生自由基的產生，導致對一些非酵素型生物分子的氧化。老年退化性疾病早期病因的形成過程和加劇階段，亦証實確有自由基造成的不可逆損傷之現象。
而自由基會造成傷害，常因其產生的微環境中，含有多元不飽和脂肪酸(PUFA--Poly-Unsaturated-Fatty Acid)的脂質而擴大，此脂質即是低密度脂蛋白(LDL--Low Density Lipoprotein)。故探討老化所衍生的脂質代謝異常，可從了解其異常的趨勢和幅度，有助於說明某些退化性疾病形成的環節。
人與其他動物的外源性脂質須經腸道吸收，而自身合成者，則大部分在肝臟進行，進而在各脂肪組織的脂細胞內堆積。其他器官則大致只扮演了利用脂質和較小規模自行合成，以微調局部脂質供需的角色。
就人體的脂質新陳代謝而言，體內膽固醇由肝臟合成的比例，高於外源食物所供應者。三酸甘油酯(TG--triglycerol)的脂肪酸，則大致倚賴食物來源，目前已知人類肝臟釋出的極低密度脂蛋白(VLDL--Very Low Density Lipoprotein)中所含的三酸甘油，佔源自全合成者之量，可能不超過3%。故大部份是由食物中攝入者，當注意飲食為要。
2.老化導致脂質代謝失常
要能控制不良脂質的量，首先來瞭解脂肪代謝的情形，脂細胞的脂質代謝，大致可分為三種主要途徑。
(1) 脂質的合成(lipogenesis)
第一是脂質合成(lipogenesis)，主要是由葡萄糖代謝途徑產生的甘油-3-磷酸(G-3-P，Glycerol-3-Phosphate)，依序加入三個脂肪酸取代磷酸，而形成三酸甘油，這一過程可受胰島素所促進，此表現在胰島素促進脂細胞的葡萄糖轉化成葡萄糖的效率上，亦可促進糖分解作用和脂肪酸的合成。
故整體而言，胰島素即促進脂細胞的脂質合成，這一途徑的步驟很多，且其中涉及不少須耗用化學能(ATP--Adenosine Tri-Phosphate)和還原脢(如NADPH)的步驟(如acetyl coenzyme A carboxylase, ACC和fatty acid synthase, FAS)。而葡萄糖分解成焦葡萄酸(pyruvic acid)時需菸鹼酸、維生素B2來催化；焦葡萄酸與acetyl coenzyme A作用時，尚需維生素B1、B2與菸鹼酸來催化；再進而合成脂肪酸時，亦需維生素B2、菸鹼酸(niacin)、生物素(biotin)等營養素當輔脢，始能順利進行其生化作用。
(2) 脂解作用(lipolysis)
脂細胞的第二種脂質代謝途徑是脂解作用(lipolysis)，主要在分解脂質，可藉荷爾蒙敏感型脂解的作用，將三酸甘油分解成甘油(Glycerol)和游離脂肪酸(FFA--Free Fatty Acid)，三酸甘油是禁食和飢餓動物血中FFA的主要來源。胰島素因能促進血中葡萄糖的利用，故可抑制脂解作用，當一個人隔夜空腹抽血檢體中的FFA過高時，即可視為胰島素抑制脂肪組織中，脂細胞脂解作用的功能發生問題。此與空腹抽血檢體中的血糖過高等情，反映出胰島素對促進血中葡萄糖清除效率不彰可相揮映。
體內解脂作用進行時，亦需要上述提到的營養素，如維生素B1、B2與菸鹼酸等。若進入三碳酸環(TCA cycle)產生能量時，則亦需要維生素B1、B2與菸鹼酸。若要進行生化電子傳遞時，則需要泛酸(pantothenic acid)、維生素B2與菸鹼酸等營養素。
(3) 再酯化(re-esterification)
第三種脂質代謝的途徑稱為再酯化(re-esterification)，意即將循行於血液中的游離脂肪酸(FFA)引入脂細胞中，經轉化成醯基輔脢A(acyl coenzyme A)型態後，再與G-3-P結合形成三酸甘油。脂細胞不利於將甘油轉化成G-3-P，故脂細胞若大幅進行再酯化，則除了須有外源性的FFA，至少亦須有小幅度的糖解作用以提供G-3-P。而飽食後肝臟將極低密度脂蛋白，脂解成低密度脂蛋白分解釋出而來的FFA，亦可供其所需。
再酯化作用亦須消耗細胞的能量，但遠比脂質合成途徑為低。以老化大白鼠及其脂細胞為模式之研究顯示:老化導致脂質合成途徑明顯下降(約55%)，且胰島素促進脂質合成的效率亦明顯退化，故要降低血中不能順利合成脂質的方法，只有少攝食脂質，如此，血中脂質含量就會較少。
對脂解作用而言，老年動物脂細胞的基礎脂解作用雖大致仍維持正常，但胰島素抑制脂解作用的效率則亦下降，所以老化亦導致胰島素對脂細胞的脂解作用具有抗拒性。
再酯化作用受荷爾蒙的影響最小，也因而最不受老化所影響，這種老化影響脂細胞的三種脂質代謝途徑的程度不一，造成老化動物的脂細胞脂質代謝受外源食物中脂質的影響程度逐漸加重，從老化大白鼠的脂細胞脂肪酸分析顯示，其組成大致反映出實驗動物的脂細胞之脂肪酸受外源脂質之影響，此一趨勢在人類的情況大致亦然，且可能更為明顯。故人類老化後，脂細胞內多種與脂質代謝途徑亦呈現不同幅度的退化，糖尿病人衍生的脂質代謝異常更加重其退化幅度，導致老年糖尿病患者受外源食物脂質的影響加劇，故慎選食物中脂質種類或降低脂質的攝食量，就顯得非常重要。
3.糖尿病患者血管疾病
依動物實驗、臨床觀察以及流行病學的研究，皆已確定血液膽固醇濃度愈高，心臟血管疾病的致病率與死亡率也就愈高。當高三酸甘油脂血症(高TG)與低的高密度酯蛋白膽固醇血症(低HDL)同時出現時，心臟血管疾病之危險性才明顯增加，且高三酸甘油酯血症為高血壓、高血糖和低的血清高密度脂蛋白等三者，是引發冠狀動脈硬化症之互動核心。
當兔子餵食
1% Cholesterol 又餵給糖尿病誘發劑Alloxan後，有糖尿病的兔子血中總膽固醇(Total cholesterol)、極低密度脂蛋白(VLDL)膽固醇、低密度脂蛋白(LDL) 膽固醇及高密度脂蛋白(HDL) 膽固醇會有明顯增加。胰島素不敏感性常發生於罹患糖尿病過程的初期階段，也可能是非胰島素依賴型糖尿病患者常衍生有動脈糜狀硬化症原因之一。(1)胰島素不敏感性與其血管疾病
胰島素不敏感或稱抗拒胰島素 (insulin resistance)意即胰島素的功能下降，不足以在正常甚或在血糖較高濃度下，發揮促進血糖代謝的效果，常可藉空腹血糖值還偏高、葡萄糖耐受性不良(glucose intolerance)、代償性血中胰島素濃度上升等等表現症狀而獲知。
前美國史丹福大學Reaven教授等人，指出胰島素不敏感性患者會顯示某些症候，除了有前述之血糖代謝異常外，亦有血脂代謝異常，其中最主要者有極低密度脂蛋白(VLDL)、三酸甘油(TG)上升和高密度脂蛋白(HDL)下降。另方面，可能有游離脂肪酸(FFA)上升，此等現象顯示的脂質代謝異常，可視為趨於糖尿病前階段所衍生的脂質代謝異常的癥兆。極低密度脂蛋白(VLDL)、三酸甘油(TG)上升與高密度脂蛋白(HDL)值下降，是動脈糜狀硬化的危險指標。
目前已知非依賴型糖尿病患者的高密度脂蛋白(HDL)值較低，大致是由於肝臟合成和釋出高密度脂蛋白(HDL)的能力下降，合併有血中高密度脂蛋白(HDL)清除率略升高的不利影響。極低密度脂蛋白(VLDL)與三酸甘油脂(TG)上升則相反地是肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)合成與釋出量略多，和在血液循環期間清除率下降的淨結果。由於極低密度脂蛋白(VLDL)與三酸甘油脂(TG)所含的脂肪酸大部分是由脂細胞所釋出，回至肝臟的游離脂肪酸(FFA)再合成的三酸甘油(TG)而來。胰島素不敏感性在脂細胞脂解作用的不利表現，一則導致極低密度脂蛋白(VLDL)與三酸甘油脂(TG)上升且組成變異，亦間接影響了源自極低密度脂蛋白(VLDL)的低密度脂蛋白(LDL)特性。
(2)脂蛋白 (lipoprotein) 的結構
循行於人類血液中的低密度脂蛋白(LDL)是一群大小不一，直徑約25nm的脂質與蛋白質複合物，每一個LDL粒子平均含有約800個磷脂(PL-Phospholipids)分子，1,500個酯化膽固醇分子，500個末酯化膽固醇分子，並含有一個脂蛋白元Apo-B 。每一個低密度脂蛋白(LDL)粒子亦含有6-12個α-生育酚(維生素E)，可做為抗氧化劑，以保護低密度脂蛋白(LDL)粒子中的多元不飽和脂酸(PUFA)免於過氧化作用發生。
新近的研究顯示:胰島素不敏感性患者，更易出現一些小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL --Small,dense-LDL)，小而密的低密度脂蛋白(Sd-LDL)是來自於較極低密度脂蛋白(VLDL)及三酸甘油(TG)濃度偏高與極低密度脂蛋白(VLDL)至低密度脂蛋白(LDL)代謝效率變差下的產物，且是在帶有較高血糖的血液循環環境下所產生的。也就是說糖尿病患者在血糖偏高的情形下，因脂蛋白的代謝不正常，更容易產生小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL)。
小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL )較易滲入血管壁下方，且有較易被氧化的特質，故有趨於發生動脈硬化的特徵。小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL )在血液中的半衰期可能較長，於循行過程中，可能已被醣化(glycation)，亦可能因較長期存在於高血糖環境下，可加速造成自由基產生的環境，故大量地耗掉體內α-生育酚(維生素E
—抗氧化劑)。(3)高糖分與脂質的氧化
經學者研究：高血糖環境下顯著地增加倉鼠體內的氧化損傷，而胰島素的給予，能顯著降低糖尿病倉鼠的脂質，及蛋白質氧化損傷程度，及低密度脂蛋白(LDL)的糖化程度。膽固醇添加會進一步的增加糖尿病倉鼠及正常倉鼠的氧化壓力。這樣的結果說明了高血糖及高血膽固醇濃度，兩者均會促使脂質過氧化及蛋白質糖化的過程更加速的進行。若能抑制低密度脂蛋白(LDL)於血液中循行過程的促氧化環境，例如高血糖等，可減少低密度脂蛋白(LDL)的早期氧化，並減少實驗動物動脈糜狀硬化之形成。
綜而言之，極低密度脂蛋白(VLDL)、三酸甘油(TG)的濃度升高，與高密度脂蛋白(HDL)的值下降，顯現出糖尿病病人會發生動脈硬化症。又加上極低密度脂蛋白(VLDL)轉化成低密度脂蛋白(LDL)過程有變異，導致趨向易於發生動脈糜狀硬化症特質的小而密的低密度脂蛋白(sd-LDL)產生。此現象有可能是連貫胰島素不敏感性到第二型糖尿病的過程，若糖尿病患者不能控制不良脂質攝食、不良脂蛋白的產生，且又欠缺某些抗氧化營養素(維生素C、E)，就有可能會造成動脈糜狀硬化症的發生。
(4)糖尿病與脂質氧化
近來的研究指出，糖尿病病人的血液中，脂質過氧化物的含量較高，而脂質過氧化與蛋白質糖化可能是高血糖環境下，加速促成動脈糜狀硬化形成的導因。某些水溶性抗氧化劑，可抑制糖化作用所促進的低密度脂蛋白(LDL)氧化，此水溶性抗氧化劑強度不亞於維生素C者，和一些含氫硫基的化合物，可具有抑制糖化作用所加速的低密度脂蛋白(LDL)氧化之效果。
(5)糖尿病人的脂蛋白與糖化
非胰島素依賴型糖尿病患者，會提高糖化低密度脂蛋白的濃度，其程度和血糖的控制有直接相關。由於一些過去活體外(in vitro)的研究結果認為糖化低密度脂蛋白的代謝不正常，現在更經證實糖尿病患者導致冠狀動脈疾病的可能機轉，是提高糖化低密度脂蛋白的濃度所致。
經測糖尿病人空腹血漿糖濃度(FPG)、糖化血色素(% HgA1)和糖化低密度脂蛋白，結果顯示非胰島素依賴型糖尿病患者空腹血漿糖濃度明顯比控制組高，糖化血色素，糖化低密度脂蛋白，且血漿糖濃度、糖化血色素、糖化低密度脂蛋白三者之間，呈有意義的正相關性。
(五)、糖尿病與腎臟病
1.腎臟病動物模式
研究糖尿病與腎臟病的模式，是以大鼠尾靜脈注射Streptozotocin (STZ 100mg/kg)後二個月，血糖增加約90%，其體重降低約20%，食量增加約73%，飲水量增加約162%，排尿量增加約 70%，腎臟/體重比增加約46%，尿中蛋白質含量約增加 4.2倍，尿中白蛋白/肌酸酐比值約增加4.4倍，這些就是糖尿病的標準症狀。
前述高脂血症及動脈硬化是糖尿病人常見的現象，但高脂血症在實驗動物模式中可導致腎絲球的硬化。而在已有腎臟病之動物中，更會受高脂血症影響而加速腎臟病之惡化。由於糖尿病患者腎病變的主要變化，是腎絲球的硬化現象，而此種腎絲球的硬化與動脈硬化在型態上很相似，因此糖尿病人的高脂血症與腎絲球的硬化現象可能有密切相關。
2. 低密度脂蛋白氧化與腎臟病
當低密度脂蛋白(LDL)隨糖尿病病程而增加的同時，其影響腎絲球所產生之收縮性介質ET-1(Endothelin-1)會持續增加，但擴張性介質如PGE則降低，此與長期糖尿病腎絲球之硬化有密切相關。早期糖尿病腎病變之進行有所關連，氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)可能經由刺激腎臟間質細胞ET-1之基因表現，來影響慢性腎臟病變的進行。
3.腎臟病與腎排水
以2%(w/w)精胺酸(arginine)添加於注射STZ(Streptozotocin)大鼠之飲水中，未顯著影響其體重、食量，但些微增加其排尿量及飲水量；飲水中添加2%甘胺酸(glycine)之注射STZ大鼠尿量顯著較少，但飲水量則二者相當。此外，在腎臟功能方面，精胺酸略為增加腎臟/體重比 (增加約12.4%)，且此係由於腎臟中非水組成分之增加所致(腎臟乾重/體重比約增加27.3%)；精胺酸亦顯著降低腎絲球過濾率，而甘胺酸則無此作用。然而，甘胺酸與精胺酸有相同增加腎臟非水組成分之情形，且有部分降低蛋白尿之效果。
4.腎臟病與一氧化氮(NO)
一氧化氮
(NO)是一種體內訊息傳遞因子，具有強力的血管舒張特性，並且在腎臟能自行合成。學者研究發現尿液中一氧化氮代謝產物的量，在糖尿病誘發後第二天中度高血糖組及重度高血糖組尿液中，一氧化氮代謝物就有明顯增加的現象，並且在實驗的四十二天期間均持續上升。其產量和血糖值(r=0.77)以及尿鈉排泄量(r=0.59)呈現明顯的正相關。於腎臟傳訊者核糖核酸的測定方面，吾人發現於可誘發式一氧化氮合成酵素傳訊者核糖核酸在腎臟各部位並無變動，但是構成式一氧化氮合成酵素傳訊者核糖核酸則在外側髓質以及腎乳頭區域表現量有增加，但於皮質則無變化。
由以上的實驗結果得知，高血糖會影響一氧化氮的合成，且一氧化氮可能和糖尿病早期的利鈉、利尿作用有關聯。而腎臟一氧化氮合成酵素有增加的區域在外側髓質與腎乳頭，且只有構成性一氧化氮合成酵素在糖尿病狀態下被誘發。在糖尿病早期腎臟一氧化氮合成量的增加，與糖尿病早期腎病變的進行有關連。
(六)、糖尿病患容易染感細菌
前述糖尿病患者因不能利用β-胡蘿蔔素，只能直接補充維生素A，而維生素A是保護細胞被氧化，及細菌依附在細胞膜上，而俟機要發動侵襲疲勞或壓力過大的人，故缺乏維生素A者易患感冒。
另糖尿病病人由於血糖上升，會影響到白血球的功能，使得對細菌的抵抗力變差，再加上糖尿病病人容易發生血管病變，會防礙血液供應，因此更容易導致感染，或感染時，病情較為嚴重。例如腳的皮膚容易細菌感染，而細菌感染時也容易出現敗血症；肝臟也容易出現膿瘍。流行性感冒時，也容易轉成肺炎。這也是為何糖尿病病人，需要注射流行性感冒疫苗的原因。
研究糖尿病與免疫功能變化的模式，是以大鼠尾靜脈注射
Streptozotocin (STZ 100mg/kg)後二個月，在T淋巴細胞功能方面，STZ注射顯著降低宿主淋巴結重量(約降低45%之淋巴結/體重比)及淋巴結中單核球數目，(總單核球數降低約76%，單淋巴結之淋巴球數約降低44%)。而飲水中強化精胺酸，比未強化或以甘胺酸強化者有顯著較高之淋巴結/體重比(高於一般飲水組約46%，且高於甘胺酸組約7.3%)，而在淋巴結單核球數目方面，精胺酸增加113%而甘胺酸僅增加23%，此外，精胺酸增加單位淋巴結重之單核球數目45%，而甘胺酸幾乎無此作用。以促
T細胞分裂素 Concanavalin A(Con A)刺激大鼠之淋巴結細胞發現，STZ注射顯著抑制T淋巴細胞之反應，而精胺酸提升此反應，並使此反應高於控制組之細胞。而甘胺酸組之反應與一般飲水組相似，無免疫促進之作用。以呈色反應(NBT)定量糖化之血液蛋白質，發現STZ注射後些微增加蛋白質糖化作用，但不論精胺酸或甘胺酸均不影響此定量數值。(待續)